מערכת החיסון – לא מה שחשבתם
בעקבות הבנת המנגנונים הביולוגיים של מערכת החיסון נוצרה שיטת ריפוי חדשה בתחום הסרטן ושמה "אימונו תרפיה" – עידוד מערכת החיסון להילחם בתאי סרטן כחלק מהרעיון של רפואה מותאמת אישית. רבים לא יודעים עד כמה מערכת החיסון חשובה להגנה מפני מחלות הסרטן וחושבים כי תפקידה להתגונן מווירוסים (יש עוד וירוסים חוץ מקורונה) או מחיידקים (יש עוד חיידקים חוץ מסלמונלה), הנקראים פתוגנים.
בפועל מערכת החיסון היא מכלול מורכב של איברים, תאים ומולקולות. תפקידה להגן על הגוף מפני פולשים זרים אליו שעלולים לסכן אותו וכן מפני רעלנים והתפתחות סרטן. תחילה מערכת החיסון מזהה את הפתוגן. ביכולתה לזהות באופן ספציפי ומדויק מגוון עצום, למעשה כמעט אינסופי, של פתוגנים שונים.
כמו כן מערכת החיסון מצטיינת בכושר הבחנה דק להבדלים מזעריים בין פתוגן אחד למשנהו. לאחר שמערכת החיסון זיהתה פולש זר, היא מפעילה נגדו תגובה חיסונית. לשם כך היא מגייסת מגוון רחב של תאים ומולקולות שיפעלו יחד במטרה לנטרל את הפולש הזר או לסלקו.
איור 1: תאי מערכת החיסון ותאים נגועים בחיידקים או וירוסים.
כשמערכת החיסון פועלת באופן מיטבי ביכולתה לזהות את התא הסרטני, שבעצם הוא תא רגיל אך יש בו מוטציה (שיבוש הקוד הגנטי) או כשל אחר ב-DNA, ומפעילה כמה מנגנונים כדי לנטרלו, ביניהם תאי דם לבנים הנקראים מקרופאג׳ים. תאים אלו מסוגלים "לבלוע" את התא הסרטני ובכך לנטרלו. הם משוטטים בזרם הדם שלנו באופן טבעי וכך מגינים עלינו מפני התפתחות מחלה.
תאי דם נוספים שמערכת החיסון מפעילה כאשר היא מזהה תא סרטני הם מסוג NK –
Natural Killer.
אלה הם תאי הרג המזהים בין היתר תאים סרטניים ויודעים לשלוח אליהם "שלוחות" שכוללות חומרים אשר גורמים למוות של התאים. מכאן מקור שמם. כמות המקרופאג׳ים ותאי ההרג ((NK בזרם הדם נמוכה יחסית. לעיתים, כאשר קצב הגידול של תאי הסרטן מהיר, בייחוד אם מדובר בסרטן אגרסיבי, תאי מערכת החיסון אינם מצליחים להשביתו.
לעיתים תאי מערכת החיסון אינם מזהים את התא הסרטני בגלל רגישות המערכת לשינוי התאי הקטן, ומסיבה זו תאים סרטניים חומקים מהפיקוח של מערכת החיסון ומתחילים לשגשג וליצור גידול הניזון בגוף האדם, ולהבדיל אלף הבדלות הוא כמו עובר שגדל ברחם.
פרופ' סיריל כהן, ראש המעבדה לאימונולוגיה של הסרטן ואמונותרפיה בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר־אילן, הוביל מחקר בשיתוף עם חוקרים מהמכונים הלאומיים לבריאות בארצות הברית (NIH), וממצאיו פורסמו בכתב העת JCI. במסגרת המחקר זיהו החוקרים מוטציות ב-DNA של שמונה חולי סרטן עור מסוג מלנומה במצב מתקדם.
באמצעות אלגוריתמים מתמטיים ניסו החוקרים לקבוע או לנבא אלו מוטציות בתהליך גידול עשויות לשמש מטרה למערכת החיסון. לשם כך הפגישו את התאים הסרטניים עם תאי המערכת החיסון הרלוונטיים, ובתנאי מעבדה הרבו אותם פי עשרות אלפים והחזירו אותם לגופם של החולים בהתאמה. אצל חמישה מבין שמונת החולים הללו נמצאה עדות ברורה לתגובה של מערכת החיסון נגד הגידול, ואצל השאר התרחשה מה שמגדיר פרופ׳ כהן "רגרסיה מלאה" – הגידולים נעלמו בשלב ההוא.
זה היה ניסוי התחלתי המשקף מגמה בטיפולי אימונותרפיה. יש חומרים הנקראים משפרי תגובה ביולוגית (BRMs –Modifiers Response alBiologic) ותפקידם לייצר תאי הרג (NK(, מקרופאג'ים ונוגדנים שיעוררו את מערכת החיסון לתגובה וישפרו את תגובת הגוף לחדירת פתוגנים ולמאבק בתאים סרטניים. גוף האדם יודע לייצר את החומרים הללו אופן טבעי, ואפשר גם לקבל אותם מבחוץ דרך מזון או תרופות. למשל האינטרפרונים נמנים עם משפרי התגובה הביולוגית) BRM(.
מדובר בחלבונים המופרשים מתאים בתגובה לחדירה של גורמים פולשניים – כגון וירוסים, חיידקים, פרזיטים או בתגובה להפיכת התא לסרטני – ומנסים לנטרלם. כמו כן במחקרים שהתמקדו בתחום הנדון נמצא כי פטריות מרפא יכולות לעורר תגובה חיסונית. בפטריות הללו יש פוליסכרידים שונים המספקים לתאי מערכת החיסון מידע על הימצאותם של תאים פתוגניים בתא. לאחר שהמקרופאגים מזהים את התאים הללו הם "בולעים" אותם.
פרופ' שמגר בן-אליהו, העומד בראש מעבדת המחקר הנירו-אימונולוגית בבית הספר למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, חוקר זמן רב את הקשר שבין הניתוח להסרת גידול סרטני התחלתי לבין הופעת גרורות והישנות המחלה. במחקר שערך בשנת 2013 עלה כי הורמוני לחץ מחלישים את מערכת החיסון. בעקבות זאת פוחתת הכמות של תאי דם לבנים ושל תאי ההרג NK, וגרורות סרטניות צומחות ומתבססות. לצערי אין מדברים בקהילה הרפואית על הנתון המעניין הזה, וככל הנראה כל ניתוח שיש בו התערבות כירורגית, לא משנה באיזו מחלה, מפחית את כמות התאים במערכת החיסון ובעיקר תאי הרג, אשר מגינים עלינו מפני התפתחות הסרטן.
חוקרים מציינים כי הגישה האימונותרפית היא הגישה העתידית לטיפול בסרטן באמצעות טיפול תרופתי שרותם את מערכת החיסון של גוף החולה למלחמה במחלת הסרטן. כדי לעשות זאת חושפים את התא הסרטני מאמצעי המיסוך שלו שגרמו לו לחמוק מהרדאר של מערכת החיסון.
לשם המחשה תוכלו לראות באיור 2 את תאי ,T תאים ממערכת החיסון שתוקפים תאים סרטניים (א), בעוד תאים סרטניים שיש עליהם חלבון ממסך עוברים את מערכת החיסון בלי שהיא תתקוף אותם (ב). הטיפול האימונותרפימנטרל את החלבון הממסך, וכפועל יוצא מכך מערכת החיסון יכולה לתקוף את התאים הסרטניים (ג).
איור 2: תגובת מערכת החיסון לטיפול אימונתרפי
לצערי הרב, קופת החולים וחברת הביטוח לעיתים מסרבות לממן את התרופה היקרה משום שהיא אינה כלולה בהתוויה של המחלות שמגיעה להן הטיפול בתרופות, אך לעיתים אם האונקולוג ממליץ על תרופה ואם אנו מגלים עומס מוטציות בבדיקות גנטיות (MSI-High,MMR-High.
על פי הממצאים האחרונים בחקר של הסרטן מלנומה נמצא כי השילוב בין התרופות "ירבוי" ו"אופדיבו" עורר תגובה יוצאת דופן אצל חלק גדול מהחולים: אצל 58% מהם הגידולים הצטמצמו יותר משליש מגודלם ונותרו במצב סטטי במשך כשנה בממוצע. במקרים מסוימים אף הגידולים הצטמצמו לפרקי זמן ארוכים יותר מהנזכר לעיל. התרופות "קיטרודה" או "אופדיבו" מטפלות בהצלחה בסרטן מלנומה, שנבחר כ"מחלת הדגל" של הטיפול האימונותרפי. בתחום זה התרופות אושרו והן נמצאות בסל הבריאות, משום שמלנומה היא מסוגי הסרטן המאופיינים במוטציות רבות.
לדברי ד"ר סיריל כהן, ראש המעבדה לאימונולוגיה של הסרטן ולאימונותרפיה באוניברסיטת בר־אילן: "אין ספק שסוגי הסרטן שבהם יש ריבוי מוטציות הם מועמדים טובים יותר להצלחת הטיפול האימונותרפי", כתב עידו אפרתי לעיתון הארץ ביוני 2015.
הסיבה לכך היא שסוגי הסרטן הללו יוצרים חלבונים שמערכת החיסון אינה מזהה (איור 2 ב). כמו כן , כיום ידוע שבמלנומה נוצרות עד אלפי מוטציות, הרבה יותר מאשר בסוגי סרטן אחרים, כמו סרטן השד, שמאופיין בעשרות בודדות של מוטציות.
התברר כי יותר מ-13 סוגי סרטן הגיבו באופן מוצלח לטיפול האימונותרפי, ביניהם סרטן הריאות, סרטן הוושט, סרטן ראש־צוואר, סרטן המעי, סרטן השחלה סרטן שלפוחית השתן, וסרטן צוואר הרחם. רשות התרופות האמריקנית (FDA) מאשרת את השימוש בתרופות אימונותרפיות לטיפול בסוגי הסרטן השונים בארצות הברית.
זאת ועוד, ביוני 2015 צוטט פרופ' ניר פלד מיחידת סרטן הריאה של מרכז דוידוף לחקר ולטיפול בסרטן של בית החולים בילינסון, המשמש גם יו"ר הוועדה הבין-לאומית לאבחון מוקדם של סרטן הריאה, בכתבה של עידו אפרתי בעיתון הארץ, ואלה דבריו: ״הטיפול האימונותרפי דורש שונות גבוהה של הגידול ביחס לתאים הרגילים –השונות שגדלה ככל שיש יותר שינויים גנטיים בגידול״.
לאחרונה התפרסם בכתב העת Clinical Oncology of Society American מאמר על אודות מחקר שנבדקו בו נשים שחלו בסרטן השחלה ובסרטן הצפק – הפריטונאום. במהלך ניסוי קליני הן קיבלו טיפול אימונותרפי בשלב 2, לאחר שלא הגיבו לטיפול בפלטינום.
התוצאות של הטיפול הזה היו מעודדות והתבטאו בירידה במספר הגידולים ובירידה בסמנים הסרטניים. במילים אפשר לשכנע את חברת הביטוח כדי לקבל מימון של הטיפול האימונותרפי, במיוחד כשיש ביטוי גבוה של חלבונים שהידועים כאונקוגנים ועומס מוטציות.
